近日，新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院和澳大利亞莫納什大學的科學家發現了與淀粉樣斑塊吞噬作用相關的小膠質細胞的基因表達特征，為研究阿爾茨海默病的潛在發病機制和干預措施提供了新目標。相關論文發表在21日的《自然·通訊》雜志上。

阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的形式，其特征是大腦中淀粉樣斑塊的積聚。小膠質細胞是大腦的免疫“哨兵”，不僅負責清除“外來入侵者”，還能清除有毒廢物(如淀粉樣斑塊)，維持大腦的動態平衡。然而，小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用及其與淀粉樣斑塊積聚的關系仍不清楚。

為了解阿爾茨海默病中吞噬淀粉樣斑塊的小膠質細胞和其他小膠質細胞之間的分子機制和差異，研究團隊使用了一種專門針對吞噬淀粉樣斑塊的小膠質細胞的染色劑，檢查了染色的小膠質細胞中的基因表達。他們研究了小膠質細胞攝取顆粒(例如淀粉樣蛋白斑塊)能力背后的基因表達差異，并確定了相關調控分子。

研究表明，對于沒有攝取淀粉樣蛋白的小膠質細胞，其基因表達模式與衰老的小膠質細胞最相似，后者被認為是阿爾茨海默病發病機制的主要參與者。而小膠質細胞在吞噬了淀粉樣斑塊后，會形成一種特有的基因表達模式或特征。基因表達的這種變化在一定程度上是由一種名為HIF1a的基因誘導的。基因表達的改變增加了小膠質細胞吸收淀粉樣蛋白等蛋白質的能力，而減少HIF1a則相反。這突顯了HIF1a在控制這一小膠質細胞功能方面的重要性。HIF1a的這種調節作用可能也適用于小膠質細胞去除受損突觸的功能。

“這個過程可能最初是保護性的。”該研究聯合高級作者、杜克-新加坡國立大學恩里科·彼得托說，“小膠質細胞可以有效地修剪位于斑塊附近的受損突觸。”然而，科學家們懷疑這種修剪過程可能會隨著疾病的發展而出錯。

該團隊還使用計算模型預測了參與小膠質細胞攝取蛋白質的分子網絡，并確定了潛在的靶標，以幫助藥物開發。例如他們發現，免疫抑制劑雷帕霉素可以阻止HIF1a基因觸發小膠質細胞吞噬淀粉樣斑塊。

論文第一作者加布里埃爾·周表示，HIF1a與阿爾茨海默病認知能力下降之間的關系還有待全面研究。未來的研究工作可能集中在使用基因編輯工具CRISPR來測試HIF1a對癥狀嚴重程度和疾病進展的影響。（實習記者張佳欣）